Amnésies : l'Imagerie Cérébrale Lève le Voile

by Francis Eustache, Béatrice Desgranges, Jean-Claude Baron

sections
Depuis l'enfance
Phrase mystérieuse
Corrélation statistique
Lion sans crinière
Effet d'amorçage
Quelles lésions dans l'amnésie permanente?
Article from the Science Magazine La Recherche
Special Edition 'La Mémoire et l'Oubli', July-August 2001
© La Recherche 2001 -2022
Francis Eustache est directeur d'études à l'Ecole pratique des hautes études (UMR CNRS 8581), université René-Descartes, Paris-V et Inserm U320, université de Caen.
Béatrice Desgranges est docteur en psychologie et ingénieur d'études à l'Inserm U320 de Caen.
Jean-Claude Baron est professeur de neurologie à l'université de Cambridge, (UK) et membre de l'unité 320 de l'Inserm.

La maladie d'Alzheimer et l'amnésie permanente sont à première vue des pathologies assez différentes. L'une est progressive et répandue dans la population âgée, l'autre est un syndrome rare d'apparition souvent brutale. Mais dans les deux cas, la mémoire des concepts semble en partie préservée alors que celle des souvenirs a cessé de fonctionner. Y aurait-il des circuits de mémoire complètements indépendants ?

La neuropsychologie de la mémoire naît à la fin du XIXe siècle avec l'étude de personnes souffrant, à la suite d'une lésion cérébrale, d'un syndrome amnésique, un trouble de mémoire permanent et particulièrement invalidant. Ces premières descriptions ont bien montré que des troubles massifs de la mémoire peuvent affecter certains domaines alors que d'autres restent intacts. Ainsi la mémoire du passé lointain est mieux préservée que celle du passé plus récent. De même, la mémoire des habitudes est mieux préservée que la mémoire des faits et des événements. Mais ces connaissances sur les mécanismes de la mémoire sont longtemps restées parcellaires, et l'on ne peut alors véritablement parler de théorie de la mémoire. Il faut attendre les années 1960 pour que les recherches sur la mémoire se déroulent dans un contexte plus 'scientifique'.

L'étude la plus citée est sans doute celle du patient amnésique H.M. (voir l'article de Martine Meunier dans ce numéro). Celui-ci était devenu profondément amnésique après une ablation bilatérale de la formation hippocampique (structure enfouie dans les profondeurs du cerveau et qui, comme son nom l'indique, est en forme d'hippocampe) et des structures adjacentes. Cette ablation était, à l'origine, destinée à soigner une épilepsie résistante aux traitements pharmacologiques(1). Grâce à des examens neuropsycho- logiques approfondis, Brenda Milner de l'Institut neurologique de Montréal confirma le rôle important joué par la région hippocampique dans la mémoire déclarative, qui est la mémoire des faits et des connaissances directement accessibles à la conscience du sujet(2). De façon générale, les patients amnésiques ont des difficultés à former de nouveaux souvenirs (amnésie antérograde), mais aussi à évoquer des événements vécus quelques mois ou quelques années avant l'apparition de la pathologie (amnésie rétrograde). En revanche, ils n'éprouvent aucune difficulté dans les tâches de mémoire non déclarative, par exemple apprendre par essais successifs à lire des mots écrits en miroir.

Les études de patients amnésiques ont ouvert le débat sur la possibilité d'intégrer de nouvelles connaissances sans pour autant former des souvenirs, ou encore sur le rôle précis de la formation hippocampique dans la consolidation des souvenirs. Dans les années 1980, plusieurs travaux ont montré que certains patients amnésiques étaient capables d'intégrer de nouvelles informations, alors même qu'ils ne gardaient aucun souvenir des circonstances de cet apprentissage. Malgré ces résultats remarquables, nos connaissances sur la structure et le fonctionnement de la mémoire sont restées relativement limitées. En effet, ces patients enregistraient de nouvelles connaissances en mémoire sémantique (la mémoire des concepts) sur un terreau de connaissances acquises longtemps avant la survenue de leur lésion. Par exemple, le patient décrit par le psychologue Endel Tulving de l'université de Toronto avait bien appris le français après l'apparition de son amnésie mais - donnée non négligeable - il était auparavant professeur de langues(3).

 

 

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Depuis l'enfance

Est-il possible qu'un individu acquière des connaissances alors même qu'il se trouve dans l'incapacité de constituer et de retenir des souve- nirs ? Le débat a été relancé récemment après la publication de deux articles dans les revues Science et Brain. Des chercheurs ont étudié plusieurs adolescents victimes de lésions de l'hippocampe, lésions survenues à leur naissance ou peu après(4,5). Ces adolescents présentaient un syndrome amnésique permanent : ils ne se souvenaient pas des événements du jour, ni de ceux de la veille et d'une bonne partie de leur biographie. Ils avaient néanmoins acquis le langage et de multiples connaissances qui leur permettaient de suivre un cursus scolaire à peu près normal. Leurs acquisitions allaient bien au-delà de ce qu'intuitivement on attendrait de sujets amnésiques depuis la prime enfance.

Ces observations posent évidemment de nombreuses questions, notamment celle-ci : le système responsable de la formation des connaissances (ou mémoire sémantique) est-il indépendant du système qui permet de former des souvenirs (mémoire épisodique) ? Des travaux actuels sur l'amnésie infantile physiologique, une amnésie observée chez tout un chacun et qui se manifeste par l'impossibilité d'évoquer des souvenirs avant l'âge de 3 ou 4 ans, vont dans ce sens. En effet, jusqu'à l'âge de 4-5 ans, l'enfant ne forme pas de véritables souvenirs alors que c'est précisément dans cette tranche d'âge qu'il acquiert beaucoup de connaissances. Ses souvenirs n'ont pas la précision et l'impression de reviviscence qui caractérisent les souvenirs des individus plus âgés (voir l'article de Mark Wheeler dans ce numéro).

L'étude de sujets atteints d'un syndrome amnésique permanent survenu à l'âge adulte ou pendant l'enfance nous apporte des données fondamentales sur les structures impliquées dans la mémoire (voir l'encadré : 'Quelles lésions dans l'amnésie permanente ?'), ainsi que des renseignements contre-intuitifs sur l'acquisition des connaissances. Toutefois, il s'agit de situations exceptionnelles, et le cerveau de ces individus développe vraisemblablement des mécanismes de compensation (soit en utilisant de nouvelles stratégies cognitives, soit en mettant en jeu de nouveaux circuits neuronaux) qui permettent à ces sujets de s'adapter au mieux à leurs conditions de vie. Il est donc difficile d'extrapoler au sujet normal les résultats de ces études.

D'autres situations pathologiques sont sans doute plus informatives. Prenons l'ictus amnésique idiopathique. Ce syndrome amnésique particulièrement profond apparaît brutalement mais à la différence des cas décrits précédemment, c'est une pathologie transitoire qui n'entraîne pas de mécanismes de compensation. La crise amnésique dure en moyenne entre six et dix heures ; elle survient chez un sujet par ailleurs en bonne santé, ayant en général dépassé la cinquantaine. Cette crise ne s'accompagne d'aucune lésion cérébrale définitive.

Pendant l'ictus, le comportement du patient reste adapté, de même que son discours et son raisonnement. La poursuite d'activités complexes est possible pour autant qu'elles soient très familières, par exemple conduire un véhicule, jouer aux cartes, ou même faire un cours universitaire ou des consultations médicales. Pourtant il oublie quasi instantanément ce qui vient de se passer. A cette amnésie antérograde majeure, s'ajoute une amnésie rétrograde qui peut s'étendre sur plusieurs décennies(6). Cela ne l'empêche pas d'acquérir de nouvelles connaissances. C'est ce que nous avons récemment montré avec Bérengère Guillery et d'autres collègues. Grâce à une collaboration étroite avec le service des urgences hospitalières, il nous a été possible d'examiner plusieurs patients pendant la phase aiguë de leur ictus amnésique, au moyen d'une épreuve originale. Des phrases énigmatiques leur étaient présentées, comme : 'Les cordes étaient atteintes car la fumée était importante.' Dans un premier temps, les patients déclaraient ne pas comprendre le sens de la phrase, mais si on leur fournissait un mot-clé ( 'cordes vocales' dans le cas précis), le sens devenait alors immédiatement évident.

Notes

(1) W. Scoville, B. Milner, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 20, 11, 1957.
(2) L.R. Squire, Psychological Review, 99, 195, 1992.
(3) E. Tulving, C. Hayman, et C. McDonald, Journal of Experimental Psychology : Learning, Memory and Cognition, 17, 595, 1991.
(4) F. Vargha-Khadem et al., Science, 277, 376, 1997.
(5) D.G. Gadian et al., Brain, 123, 499, 2000.
(6) B. Guillery et al., Neurocase, 6, 205, 2000.

 

 

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Phrase mystérieuse

Tout l'intérêt du test réside dans le comportement ultérieur des patients. En effet, plusieurs minutes à deux heures après le début du test, ils se voyaient de nouveau confrontés à la phrase énigmatique (sans mot clé). Surprise : alors même que les patients ne se souvenaient pas d'avoir entendu la phrase, ni même d'avoir rencontré l'examinateur ou d'être déjà entrés dans la pièce de consultation, ils trouvaient le sens de la phrase. Ces observations démontrent bien que de nouvelles connaissances ont été acquises (en mémoire sémantique) sans s'appuyer sur un quelconque souvenir des épisodes qui ont accompagné l'acquisition.

L'ictus amnésique est dû à un dysfonctionnement temporaire et de nature encore inconnue de certaines régions du cerveau. Nous avons réalisé, grâce à la tomographie à émission de positons (TEP), une mesure de la consommation cérébrale d'oxygène chez plusieurs patients pendant l'ictus ou au cours de la phase de récupération(7,8). Ce marqueur est en effet un bon reflet de l'activité des synapses. Ces études ont révélé une altération fonctionnelle de différentes structures appartenant à un vaste réseau neuronal comprenant la région hippocampique et le cortex préfrontal, partie la plus antérieure du cerveau, fortement impliquée dans la mémoire épisodique(9).

Cependant, les anomalies observées sont assez variables d'un patient à l'autre, et il est pour le moment impossible, à cause du faible nombre de patients examinés - une petite dizaine en tout si l'on prend en compte toutes les études publiées - de rapprocher ces perturbations métaboliques de l'intensité ou de la nature du déficit mnésique.

Bien évidemment, l'ictus amnésique ne constitue pas un 'modèle neuropsychologique' commode du fait de sa brièveté et de la situation d'urgence peu propice aux explorations neurophysiologiques. En revanche, des troubles de la mémoire durables accompagnent nombre de maladies neurodégénératives qui, de plus, sont beaucoup plus fréquentes dans la population.

Dans la maladie d'Alzheimer, qui est de loin la cause de démence la plus répandue dans les pays industrialisés, le diagnostic est difficile à établir dans la phase précoce car les déficits cognitifs, notamment mnésiques, sont insidieux et ne se différencient pas bien du déclin mnésique lié au vieillissement normal (voir l'article de Jocelyne de Rotrou dans ce numéro). L'examen neuropsychologique, qui repose sur des tests, apporte des éléments déterminants, en mettant en évidence des déficits non seulement de la mémoire, mais aussi d'autres fonctions cognitives, comme le langage (par exemple, difficultés à trouver les mots avec production d'un mot pour un autre, ou 'paraphasie') ou les gestes (difficultés à réaliser des gestes symboliques sur ordre de l'examinateur ou à utiliser les objets dans la vie courante). En parallèle, des explorations biologiques et neuroradiologiques permettent d'exclure d'autres causes d'affaiblissement intellectuel. La TEP est avant tout un outil de recherche mais, dans les centres où elle est disponible, elle peut également contribuer à la démarche diagnostique. Toutefois, sa spécificité reste insuffisante, et de grandes études sont actuellement en cours notamment au niveau européen, pour identifier d'éventuels marqueurs métaboliques précoces de cette affection.

Notes

(7) J.-C. Baron et al., Brain, 117, 545, 1994.
(8) F. Eustache et al., Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 63, 357, 1997.
(9) B. Desgranges et al., Neuroimage, 8, 198, 1998.

 

 

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Corrélation statistique

Pour en revenir à la question qui nous préoccupe - quels types de relation entretiennent la mémoire épisodique et la mémoire séman-tique - nous avons dans la maladie d'Alzheimer un modèle de recherche tout à fait intéressant. En effet, le message qui émerge des études menées en neuropsychologie durant ces vingt dernières années est que les déficits cognitifs associés à cette maladie, au moins aux premiers stades de l'affection, peuvent être relativement sélectifs et varient selon la distribution des lésions. Cette vision est en total désaccord avec ce que l'on a longtemps cru : pendant des années, la maladie d'Alzheimer a été assimilée à une faillite globale des fonctions mentales. Il est maintenant admis que les symptômes de cette maladie n'atteignent pas d'emblée toutes les sphères de la vie mentale. Les troubles de la mémoire épisodique sont les plus précoces.

Nous avons cherché à préciser quelles étaient les régions cérébrales responsables de ces troubles en corrélant, avec une méthode statistique, le métabolisme cérébral et les scores obtenus au cours de tests de mémoire(10). Notre équipe a ainsi largement contribué au développement de la méthode dite des 'corrélations cognitivo-métaboliques' qui consiste à étudier, pour chaque image de TEP et chaque pixel (il y en a des milliers), la relation linéaire entre les valeurs du métabolisme cérébral des patients et leurs performances au test qui leur est proposé. On réalise ensuite une cartographie des pixels 'statistiquement significatifs'. Ils se regroupent en général par région cérébrale où la performance au test est d'autant plus altérée que le métabolisme y est faible (il s'agit de régions affectées par la maladie, directement ou indirectement).

Par cette méthode, nous avons montré que le dysfonctionnement de la région hippocampique gauche était impliqué dans les troubles de la mémoire épisodique verbale de la maladie d'Alzheimer(10). Dans cette première étude, portant sur 19 patients, la mémoire était évaluée grâce à un test, dans lequel le patient devait restituer une courte histoire, immédiatement après l'avoir entendue.

Dans une étude ultérieure, réalisée avec le même test et portant cette fois sur un groupe de 40 patients, nous avons montré que les sites de corrélations, autrement dit les régions du cerveau où le métabolisme varie dans le même sens que les scores aux épreuves de mémoire, s'étendaient à d'autres régions que l'hippocampe gauche (en particulier au néocortex associatif) mais nous ne savions pas bien interpréter ce résultat. Nous avons alors divisé la population en deux groupes de vingt patients selon la sévérité de leur déficit dans la tâche de rappel d'histoire. Les sites des corrélations sont strictement différents dans ces deux groupes de patients. Dans le groupe de sujets chez qui l'altération mnésique est discrète (et vraisemblablement limitée à la mémoire épisodique), les sites de corrélations concernent le cortex périrhinal, région proche de l'hippocampe où les lésions neuropathologiques sont les plus denses.

Chez les patients dont les troubles mnésiques sont marqués (et s'étendent à la mémoire sémantique), les sites de corrélations concernent cette fois plusieurs régions néocorticales de l'hémisphère gauche, habituellement dévolues à la mémoire sémantique. Ces patients restituent le thème général de l'histoire (une histoire de voiture), mais non les détails qui en font une histoire particulière (celle de Robert dont la femme souhaite une voiture rouge, avec un grand coffre...). Ainsi, il semble qu'ils mettent en jeu des stratégies compensatoires, au demeurant peu efficaces, pour tenter de suppléer les dysfonctionnements majeurs des régions cérébrales sous-tendant la mémoire épisodique, en particulier la région hippocampique.

Dans les études que nous menons actuellement, les tâches proposées nous renseignent de façon différentielle sur l'intégrité de la mémoire épisodique et de la mémoire sémantique.

Notes

(10) B. Desgranges et al., Brain, 121, 611, 1998.

 

 

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Lion sans crinière

'Quelles lésions dans l'amnésie permanente ?'

L'utilisation des techniques d'imagerie cérébrale fonctionnelle comme la tomographie à émission de positons (ou TEP) apporte des données précieuses sur les structures cérébrales responsables de diverses formes d'amnésies durables et, par inférence, sur les réseaux neuronaux qui sous-tentent les différentes composantes de la mémoire humaine. Avec Anne-Marie Aupée et d'autres collaborateurs, nous avons pu mesurer, grâce à la TEP, la consommation cérébrale de glucose chez cinq patients atteints d'un syndrome amnésique permanent. On observe une baisse du métabolisme cérébral, intéressant plusieurs régions limbiques classiquement impliquées dans la mémoire(13). Le dysfonctionnement de ces régions (points rouges sur les coupes) pourrait expliquer l'essentiel des déficits mnésiques de ces patients. De façon intéressante, une autre zone caractérisée par une baisse du métabolisme cérébral se situe dans les régions néocorticales associatives postérieures gauches dont le dysfonctionnement pourrait rendre compte de l'amnésie rétrograde. Ces sites sont considérés comme les régions dépositaires des traces mnésiques correspondant à des souvenirs du passé.

Pour étudier plus spécifiquement la mémoire épisodique, nous avons mis au point une épreuve dans laquelle le patient doit apprendre une liste de mots. Ces mots correspondent à des concepts qui ne sont pas 'dégradés sémantique- ment' : supposons que la liste comprenne le mot 'lion' et qu'un patient donné ne sache plus qu'un lion possède une crinière, vit en Afrique... (si le patient perd les caractéristiques spécifiques, il conserve longtemps les plus générales et sait encore qu'un lion est un animal), alors, pour ce patient, le mot 'lion' est retiré de la liste à mémoriser et remplacé par un autre, de même catégorie, mais préservé sémantiquement. Avec ce test, nous avons montré que les performances de mémoire épisodique étaient corrélées avec le métabolisme du cortex entorhinal gauche, voie neuroanatomique d'entrée exclusive dans l'hippocampe et région la plus précocement atteinte par les lésions neurodégénératives dans la maladie d'Alzheimer(11).

La mémoire sémantique a été quant à elle étudiée grâce à un test original destiné à mesurer les 'effets d'amorçage(12)'. Comme on va le voir, dans ce type de test, le patient n'a pas conscience de se livrer à une tâche de mémoire, ce qui nous permet d'évaluer l'intégrité de ses connaissances sémantiques en évitant les biais liés à d'éventuels troubles attentionnels. L'épreuve est simple : il s'agit pour le patient de décider (en appuyant sur un bouton) si l'assemblage de lettres qui lui est présenté correspond ou non à un mot de la langue. En fait, parmi les mots présentés, certains ont entre eux des liens sémantiques : pour reprendre l'exemple précédent, tigre et lion (on a là une relation de coordination), tigre et rayure (c'est une relation d'attribution). Dans les deux cas, chez le sujet normal, le temps de décision lexicale ('oui, c'est un mot de la langue' (bouton 1) ; 'non, ce n'est pas un mot de la langue' (bouton 2) ) est plus court par rapport à une situation où les deux mots n'entretiennent aucune relation sémantique.

Notes

(11) F. Eustache et al., Neuroreport, 12, 683, 2001.
(12) B. Giffard et al., Brain, 124, 101, 2001.
(13) A.M. Aupée et al., Neuroimage, 13, 1164, 2001.

 

 

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Effet d'amorçage

Pour en Savoir Plus

  • F. Eustache et al., La Mémoire, Bruxelles, De Boeck, 1996.
  • D.L. Schacter. A la recherche de la mémoire, Bruxelles, De Boeck, 1999.
  • F. Eustache, S. Faure. Manuel de neuropsychologie, Paris, Dunod, 2000.
  • P. Piolino et al., La Mémoire autobiographique, Marseille, Solal, 2000.
  • L. Squire, E. Kandel. La Mémoire : de l'esprit aux molécules, De Boeck, 2001.

Cette réduction du temps correspond à l'effet d'amorçage. Qu'en est-il dans la maladie d'Alzheimer ? Notre étude met en évidence deux principaux résultats : lorsque les mots ont une relation d'attribution (tigre et rayure), l'effet d'amorçage est moins important chez les patients que chez les témoins, et il disparaît même chez les patients qui ont les troubles sémantiques les plus importants. En revanche, et de façon étonnante, les patients ont un effet d'amorçage plus important que les témoins lorsque les deux mots ont une relation de coordination (tigre et lion). Ce phénomène paradoxal d''hyperamorçage' pourrait s'expliquer par le fait que le 'lion' et le 'tigre' ayant chacun perdu leurs attributs spécifiques (crinière et rayures) s'apparenteraient désormais à des synonymes, d'où cette prise de décision plus rapide. Ces tests récents seront prochainement complétés par une étude TEP bien contrôlée.

Ainsi, l'étude des pathologies de la mémoire permet progressivement de mieux connaître les processus cognitifs et les substrats neurobiologiques de la mémoire humaine. A l'inverse, cette compréhension de plus en plus approfondie des mécanismes de la mémoire, notamment grâce au couplage de la neuropsychologie cognitive et de l'imagerie cérébrale, permet de mettre en place des moyens efficaces de détection de ces affections cérébrales et à terme devrait contribuer à la mise au point de thérapeutiques actives.

Francis Eustache, Béatrice Desgranges, Jean-Claude Baron

Les auteurs remercient les membres de l'unité 320 de l'Inserm, des services de neurologie du CHU de Caen et du centre Cyceron pour leur contribution aux études rapportées dans cet article.

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